BRAF突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率较低，BRAF突变患者通常较为年老，组织类型多为腺癌，且易发生肺内转移或其他远处转移。对于此类患者，如何才能实现长期生存呢？
本文带来一例肺腺癌伴左肺门、纵隔淋巴结转移和右肺转移（IVA期，cT3N3M1a）患者，BRAF V600E突变阳性，且ECOG评分1分。其一线治疗和二线治疗分别使用化疗和免疫治疗，并在疾病进展（PD）后换用达拉非尼联合曲美替尼三线治疗，最佳疗效为部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）长达14个月。该病例由刘凯医生提供，并邀请陈永倖教授进行点评。
一、病例简介
基本情况
基本信息：女性，72岁。
主诉：患者于2019年3月出现反复干咳，咳嗽无明显昼夜规律，无咯血，无胸痛，无气促，无发热，无全身骨痛，无进行性消瘦，就诊于门诊。
既往史：1975年曾行「右腹股沟淋巴结切除术」；2014年9月行「胆囊切除+肝脏肿块切除术」；6年余前发现有「肝错构瘤、肝囊肿、脂肪肝、双肾囊肿」病史；有「腔隙性脑梗死」病史。
个人史、家族史：无特殊。
入院查体：颈部淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。
辅助检查：颅脑MRI示双侧额叶辐射冠区少许腔隙性缺血灶。2019年4月11日胸部增强CT示左肺下叶后基底段占位性病变，考虑肿瘤性病变，肺癌伴阻塞性炎症；右肺上叶后段类结节，考虑肿瘤性病变，转移瘤；左肺门、纵隔多发淋巴结增大。胸11椎体右份骨质密度不均匀增高。
（图1. 2019年4月11日胸部增强CT）
病理诊断：（左主支气管肿物）低分化差腺癌。ARMS荧光定量PCR法基因检测：BRAF V600E突变。
疾病诊断：左肺腺癌伴左肺门、纵隔淋巴结转移和右肺转移（IVA期，cT3N3M1a），BRAF V600E突变阳性，ECOG评分1分。
二、治疗过程
一线治疗：化疗，PFS 19个月
患者基于当时多种因素综合考虑后，选择自愿参加CheckMate 227研究，入组对照组，2019年4月16日—2019年6月19日给予4个疗程卡铂d1+培美曲塞d1化疗；2019年7月10日—2020年11月5日给予23个疗程培美曲塞维持化疗。中间因出现肝功能损害，给予培美曲塞减量维持化疗。
最佳疗效：PR。2020年11月19日疗效评估：PD，表现为7组纵隔淋巴结增大。
（图2. 2019年11月5日胸部CT复查结果，疗效评估为PR）
（图3. 2020年11月19日胸部CT复查结果，疗效评估为PD）
二线治疗：免疫治疗，PFS约2个月
患者及其家属拒绝二线化疗、放疗和双靶治疗，于2020年12月5日—2021年1月，行3个疗程替雷利珠单抗免疫治疗。2021年1月31日患者出现吞咽困难，于外院行CT增强、胃镜等检查，考虑肺癌淋巴结转移累及食管，存在食管炎并食物潴留，予留置胃管。
三线治疗：达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，PFS 14个月
2021年2月4日开始口服靶向药物达拉非尼150mg bid联合曲美替尼2mg qd治疗。治疗后，患者吞咽困难症状改善，于2021年2月20日拔除胃管，经口进食。
2021年3月1日疗效评估为疾病稳定（SD），2021年11月10日疗效评估为PR；2022年4月18日，用药约14个月时，疗效评估为PD，再次表现为7组纵隔淋巴结增大。之后建议患者采用原方案+局部放疗，但患者选择原方案继续服用2个月（未放疗）。
不良反应：1、治疗初期出现寒战、发热，给予暂停药物后缓解，后无再发；2、口腔溃疡，轻度，对症处理。
（图4. 2021年3月1日胸部CT复查结果，疗效评估为SD）
（图5. 2021年11月10日胸部CT复查结果，疗效评估为PR）
（图6. 2022年4月18日胸部CT复查结果，疗效评估为PD）
四线治疗：安罗替尼+替莫唑胺
2022年6月患者出现晕厥、嗅觉障碍，于外院行影像评估提示颅脑转移，6—8月使用安罗替尼+替莫唑胺治疗，后效果欠佳，停用肿瘤治疗药物。2022年8月开始给予间断甘露醇脱水降颅压对症治疗，患者最终于2022年12月死亡，OS长达45个月。
三、专家点评
陈永倖教授：达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，打造BRAF突变肺癌患者生存新高度
肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，2020全球癌症统计报告显示我国肺癌新发人数高达81.6万，约占中国癌症新发病例总数的17.9%[1]。因此，少见靶点的发生率虽然较低，但这部分患者并不可忽视。
作为NSCLC的少见靶点之一，BRAF突变往往与不良预后相关，如何为此类患者延长生存成为医患双方关注的焦点。近年来火热的免疫治疗曾被寄予厚望，然而遗憾的是，虽然BRAF突变的患者整体PD-L1表达水平较高，但免疫治疗并未明显提高疗效。欧洲IMMUNOTARGET研究中，免疫治疗BRAF突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）仅24%，中位PFS仅3.1个月[2]。
这也在上述病例的治疗过程中得到了验证。该病例为左肺腺癌伴左肺门、纵隔淋巴结转移和右肺转移（IVA期，cT3N3M1a）患者，BRAF V600E突变阳性，且ECOG评分1分。在一线化疗进展后，二线采用免疫治疗，但仅仅约2个月就发生PD。
随着精准靶向治疗的发展，开启了BRAF突变肺癌治疗的全新篇章。达拉非尼+曲美替尼两者联合，可以从上下游同时阻断BRAF和MEK，全面抑制MAPK上下游通路形成，从而使病灶可以得到快速而显著的缓解[3,4]。基于BRF113928研究中的优异表现，达拉非尼+曲美替尼成为美国食品药品监督管理局（FDA）首个批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的双靶药物。BRF113928研究结果[5,6]显示，无论一线还是二线治疗，达拉非尼+曲美替尼均临床疗效显著。其中在经治患者中，达拉非尼+曲美替尼治疗起效迅速，能够有效控制肿瘤进展，且缓解时间长久：至首次缓解的中位时间为6周，ORR达68.4%，中位缓解持续时间（DoR）达9.8个月；同时，该双靶治疗的生存获益显著，中位PFS达10.2个月，中位OS达18.2个月。
2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的达拉非尼+曲美替尼治疗中国BRAF V600E突变晚期NSCLC患者的前瞻性临床研究也获得了一致的阳性结果[7]。而且，不论初治还是经治BRAF突变的NSCLC患者，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，DCR达到95%，提示该方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。基于该研究结果，达拉非尼+曲美替尼在国内获批用于治疗BRAF V600突变转移性NSCLC患者，并且在获批短短不到一年就进入新版国家医保目录，使更多患者有机会从精准靶向治疗中获益。
上述病例中，患者在化疗和免疫治疗进展后，选择达拉非尼+曲美替尼三线治疗，并获得了长达14个月的PFS。在治疗期间，患者发生了寒战、发热和口腔溃疡，但经暂时停药及对症处理后恢复，总体耐受性良好。该病例的治疗过程表明，在临床实践中达拉非尼+曲美替尼同样表现优异，进一步夯实了双靶治疗的获益。
此外，该病例也提醒我们，虽然达拉非尼+曲美替尼为BRAF V600E突变晚期NSCLC患者带来了更长生存，但耐药仍是靶向治疗难以避免的问题。未来期待开展更多研究，进一步明确达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的耐药机制，同时也希望更多新药物、新联合治疗方案的探索为耐药后治疗带来更多选择。
参考文献
[1] Christopher Wild, Elisabete Weiderpass, Bernard Stewart. World Cancer Report Cancer.
[2] J Mazieres et al. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.
[3] Sanchez-Torres, et al. Transl Lung Cancer Res. 2013;2:244-25.
[4] Beeram M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6771-6790.
[5] Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.
[6] Planchard D, et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307-16.
[7] Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.
本文为专业综述内容整理，所述治疗案例来自公开学术会议与文献报道，具体用药请遵医嘱。
